干細胞專欄

漢氏聯合成果專欄26:探索免疫細胞的作用機制


眾所周知,漢氏聯合在干細胞科技領域以擁有眾多創新性成果而知名。其實,漢氏聯合研發團隊在免疫細胞的研究方面也走在世界前列,其主要代表是漢氏聯合免疫細胞研發項目科學家馮曉明教授(北京市經濟技術開發區領軍人才/國家青年千人專家)帶領團隊完成的研究成果。


馮曉明教授團隊在免疫細胞分子調控機制研究方面做出了一系列原創性成果,近年來以第一或通訊作者身份在Nature Immunology、Nature Communications、Blood、leukemia等國際核心期刊發表多篇論文。


下面以科普的形式為大家介紹這些漢氏聯合在免疫細胞領域的創新性研究成果。


1、縱使是保持靜息狀態,免疫細胞也需要主動“努力”?


我們在想要安靜(靜息)的時候,不需要付出主動的努力,只需要放松就可以達到效果。


同樣,科學家也一直認為,免疫細胞處于靜息(quiescence)狀態時,是不需要主動調控的,就像人類放松時一樣。只有在免疫細胞被激活以后,才會發揮免疫功能,吞噬細菌或癌細胞。


然而,事實真是如此么?


馮曉明教授在美國Wistar研究所進行博士后研究時,大膽挑戰科學界認為理所當然的結論: 免疫細胞的靜息狀態不是一個默認的被動狀態,而是一個需要主動調控的過程。


經過艱苦探索,馮曉明教授所在研究團隊首次發現,初始T細胞靜息的維持需要轉錄因子Foxp1(轉錄因子是一群調控細胞基因表達的細胞內蛋白質),而且是必需分子。


也就是說,T細胞靜息狀態的維持需要轉錄因子參與,進行主動調控。


這一結論徹底顛覆了原有的認知,不僅僅在免疫學界引起了強烈反響,也被美國著名的Science Daily等多家報紙和網站紛紛報道該研究成果:稱其“第一次證明免疫細胞的靜息狀態并不是簡單的被動默認功能,而是一個涉及到轉錄因子的主動控制過程;第一次實現了在無抗原刺激條件下的T細胞激活,可能讓研究者在將來通過激活T細胞而治療那些不能被免疫系統有效識別的疾病(如腫瘤)”。


該研究成果對理解和干預T細胞在各種生理和病理情況下的行為具有重要意義。


下面是2篇相關成果論文:


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(轉錄因子Foxp1是初始T細胞靜息狀態調控的必要因子)


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(Foxp1是胸腺靜息初始T細胞生成的必需轉錄因子)


2、免疫細胞也會“抑制”免疫?


T細胞(效應T細胞)的首要功能是激活免疫反應,殺死病原體和癌細胞,保護機體。然而,如果發生過度免疫反應,會對身體造成傷害,造成“自家人傷害自家人”的現象。


幸運的是,人體內存在一種特殊類型的T細胞---調節性T細胞(Treg),功能與效應T細胞相反,對免疫反應有抑制作用,制衡效應T細胞的殺傷作用對人體自身的傷害。


然而,大家并不清楚調節性T細胞抑制免疫反應,進而產生免疫耐受的分子機制。


經過大量研究,馮曉明教授研究團隊發現,在調節性T細胞功能和免疫耐受調控方面,靜息分子Lkb1(肝激酶b1,最初被認定為是一種腫瘤抑制因子)對Treg細胞的功能和穩定性的維持起到了關鍵作用。


未來,科學家將可能以調節性T細胞的關鍵調控分子Lkb1為新靶點,通過基因工程過表達該分子蛋白,進而在體外制備功能完善、存活穩定的調節性T細胞,輸注到患者體內;或者利用小分子藥物在患者體內激活Lkb1分子蛋白的表達,穩定調節性T細胞的數量和功能,用于將來臨床治療調節性T細胞相關性免疫疾病。


下面是相關研究成果發表的2篇國際論文:


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(Lkb1維持Treg細胞譜系的穩定性)


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(Lkb1調控樹突狀細胞內穩態和免疫平衡)


3、激活免疫細胞的關鍵節點是什么?


要激活免疫細胞對病原體發生攻擊,需要一些很重要的媒介細胞遞呈病原體的抗原,激活免疫細胞。這些媒介細胞在免疫學上被稱為“抗原遞呈細胞”,主要包括樹突狀細胞(DC細胞)和巨噬細胞。


馮曉明教授課題組的創新性研究發現,利用Tsc1分子(結節性硬化復合體1,一種細胞因子)可以調控樹突狀細胞和巨噬細胞的穩定、存活、遷移和吞噬功能。這些研究發現為抗腫瘤和免疫疾病的治療提供了新思路。


下面是在相關領域發表的國際論文:


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(樹突狀細胞表達Tsc1是維持T細胞穩態和應答的必要條件)


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(Tsc1是調控巨噬細胞存活和功能的重要因子)


4、特殊因子研究:即能抗腫瘤,又能抑制免疫反應


IL-37(白介素-37)是IL-1(白介素-1)家族的成員之一。IL-1家族成員,如IL-1α,IL-1β,IL-18,多數是促炎因子(促進炎癥反應,加速病原體的清除,但過度反應也會對自身組織造成傷害)。然而,IL-37顯示了顯著的抑炎活性(抑制過度炎癥反應對自身組織造成的傷害,從而起到保護作用),對固有免疫反應有明顯抑制作用。


馮曉明教授研究課題組發現,將IL-37基因轉入間充質干細胞,能夠顯著抑制炎癥性腸病(自身免疫紊亂性疾病)的過度炎癥反應,顯示了良好的治療作用。


意想不到的是,課題組還發現,IL-37還顯示了顯著的抗腫瘤作用,對惡性乳腺癌小鼠具有明顯治療作用。


IL-37在抗腫瘤免疫和自身免疫病的調控作用,為提高實體瘤腫瘤殺傷反應及自身免疫病的治療提供了潛在分子靶點。


下面是課題組發表的2篇相關國際論文:


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(IL-37b基因修飾的間充質干細胞對DSS誘導的腸炎具有顯著的緩解作用)


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(IL-37b基因對4T1乳腺癌小鼠的抗腫瘤作用)


【結 語】


免疫細胞療法為有效治療惡性腫瘤帶來了新希望,是當前醫療技術開發的熱門領域。


目前,我國免疫細胞療法臨床應用技術水平落后于西方發達國家,諾華等西方公司已開發出惡性血液病治療的免疫細胞療法,其中CAR-T療法CTL-019治療費高達47.5萬美元。


漢氏聯合研發團隊在免疫細胞治療領域進行布局,積累原創性研發成果,致力于為我國免疫細胞治療領域的發展做出至關重要的貢獻。


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