干細胞專欄

漢氏聯合成果專欄16: 探索干細胞對呼吸系統疾病的治療作用


  提起呼吸系統疾病,大家并不陌生。哮喘就是非常常見的一種呼吸疾病。

  

  有位女孩在小的時候患有過敏性哮喘,常常哮喘急性發作,呼吸困難,小臉發紫,多次被送到急診室搶救。

  

  但在她長大后,免疫系統逐漸健全,到中學時,過敏性哮喘就自愈了。

  

  然而,很多老年性哮喘,就沒有這么幸運了。最后常常發展到肺氣腫,然后是肺心病,最后不幸導致死亡。

  

  在世界上,慢性肺炎導致的哮喘、肺纖維化、肺動脈高壓等肺部疾病治愈率仍舊非常低。目前亟待有效又安全的治療手段,減輕病人的痛苦。

  

  干細胞治療,是最有前景的肺部疾病治療手段之一。

  

  漢氏聯合研發團隊深入研究了干細胞對肺部疾病的治療作用,并在國際上發表論文。

  

漢氏聯合研究成果

  

研究成果1:間充質干細胞對急性肺部損傷的治療作用

  

  間充質干細胞是來源于發育早期中胚層的一類多能干細胞,具有高增殖、多分化潛能的特性,屬于成體干細胞的一種。間充質干細胞能夠被誘導分化為II型肺泡上皮細胞,同時間充質干細胞具有調節免疫反應、促進血管新生等功能,在肺臟慢性疾病的治療中顯示了應用潛力。

  

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  該研究中,漢氏聯合的研發人員向實驗小鼠的氣管內注射內毒素(內毒素是革蘭氏陰性細菌細胞壁中的一種成分,也稱作脂多糖),以制備急性肺損傷模型。

  

  確定模型制備成功以后,研發人員向小鼠氣管內注射臍帶間充質干細胞,觀察臍帶間充質干細胞對急性肺損傷的治療作用。

  

  結果顯示,與對照組相比,間充質干細胞能夠顯著緩解急性肺損傷。

  

  深入研究還發現,臍帶間充質干細胞治療后,肺組織中促進炎癥進展的因子(腫瘤壞死因子-a,巨噬細胞炎癥蛋白-2,干擾素-Y)明顯減少,而抑制炎癥進展的因子(白介素-10)增多。同時,一種抑制炎癥反應的重要免疫細胞(調節性T細胞)的數量顯著增多。

  

  這些因子和免疫調節細胞數量的變化,是間充質干細胞發揮肺損傷治療作用的機制。

  

研究成果2:間充質干細胞分泌的活性因子對肺動脈高壓的治療作用

  

  在驗證了間充質干細胞本身的治療作用后,漢氏聯合的研發人員又進一步發現,間充質干細胞分泌的細胞因子(從干細胞的培養液,即條件培養基中提取)對肺動脈高壓也具有治療作用。

  

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  在該研究中,研發人員應用野百合堿(一種能夠導致肺動脈高壓的化學物質)制備了大鼠的肺動脈高壓模型。而后,間充質干細胞的條件培養基(含干細胞因子)被注射到肺動脈高壓大鼠的皮下。

  

  結果發現,間充質干細胞的條件培養基能夠顯著改善肺動脈高壓大鼠的血流動力學和肺組織學異常。

  

  機制研究發現,干細胞因子通過抑制炎癥促進因子(如腫瘤壞死因子α, 鈣調磷酸酶(CaN)和活化T細胞核因子 (NFAT)的表達起到治療肺動脈高壓的作用。另外,間充質干細胞因子能夠顯著抑制肺動脈平滑肌細胞的過度增殖,這也是間充質干細胞因子發揮治療作用的內在機制 。

  

干細胞是如何發揮作用的?

  

  簡而言之,間充質干細胞是通過調節肺部炎癥的“陰陽平衡”來實現治療作用的。

  

  炎癥反應是“陽”,炎癥被抑制是“陰”。

  

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  事實上,我們身體內的炎癥反應并非絕對是一件壞事。在疾病發生的早期,身體通過炎癥反應激活免疫細胞,如T細胞、NK細胞、巨噬細胞等,來清楚病原體(如病毒、細菌、支原體),從而發揮保護作用。

  

  然而,炎癥進行到一定階段時,就開始對身體造成傷害。這時,身體會啟動一套陰陽平衡機制,進行負向調節。例如,生成能夠抑制免疫反應的細胞,如調節性T細胞(Treg細胞),以及合成抑制免疫反應的細胞因子,如白介素10(IL-10)。

  

  在慢性肺部疾病的狀態下,身體的陰陽平衡調節失效了

  

  肺臟持續產生促進炎癥反應的免疫細胞和炎癥因子(如上文提到的巨噬細胞、NK細胞、腫瘤壞死因子等),而抑制炎癥反應的細胞和因子嚴重不足(如上文提到的Treg細胞和IL-10)。

  

  最終造成的結果是肺臟被持續不斷的炎癥反應破壞,造成咳嗽、肺纖維化、肺心病等臨床表現。

  

  如何能逆轉肺炎時這種不利的陰陽平衡,一直是臨床治療的難點。

  

  間充質干細胞逆轉不利陰陽平衡

  

  在探測到身體內發生過度炎癥反應時,間充質干細胞不僅夠促進身體產生更多抑制炎癥反應的細胞和因子,而且能夠抑制促進炎癥反應因子的產生,如腫瘤壞死因子、巨噬細胞炎癥蛋白、干擾素等。

  

  簡言之,間充質干細胞通過逆轉肺臟炎癥狀態的陰陽失衡,發揮治療作用。

  

  世界范圍內干細胞對肺病治療作用的研究現狀

  

  我在美國國家生物信息網站pubmed檢索(截止到2019年6月6號),發現有9556篇干細胞治療肺病的研究論文。

  

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  世界范圍內注冊的臨床試驗(干細胞治療肺臟疾病)

  

  美國國立衛生研究院(NIH)臨床試驗網站(clinicaltrial.org)注冊的間充質干細胞治療慢性阻塞性肺疾病臨床試驗(進行中或完成但結果尚未發表論文的臨床試驗,撤銷或狀態不明的臨床試驗未列出),如下表:

  

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  美國NIH臨床試驗網站(clinicaltrial.org)注冊的間充質干細胞治療肺纖維化臨床試驗(進行中或完成但結果尚未發表論文的臨床試驗,撤銷或狀態不明的臨床試驗未列出),如下表:

  

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  展望

  

  肺部疾病(如哮喘、肺纖維化、間質性肺病)目前臨床上均沒有理想的治療手段。

  

  由于肺部的血管豐富,從靜脈輸入的干細胞首先會經過并停留在肺部一段時間。在干細胞停留在肺部的這段時間,可以發揮治療作用。

  

  干細胞不僅在肺部疾病治療中顯示了良好的療效,可貴的是,目前尚沒有報道間充質干細胞(肺部疾病治療的主要干細胞類型)用有顯著的副作。


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